分享 - 复发性流产病因筛查及孕前管理（下篇）

病因筛查及孕前管理

2.3内分泌因素

妊娠的维持需要下丘脑-垂体-卵巢轴分泌激素的有效支持，内分泌的紊乱会导致复发性流产。复发性流产中8%~12%由内分泌疾病导致，包括甲状腺功能异常、黄体功能不全、高泌乳素血症、多囊卵巢综合征、糖尿病、胰岛素抵抗等。

甲状腺激素促进生长发育和新陈代谢，对机体有不可替代的作用，妊娠12周前，胎儿无法合成自身的甲状腺激素，依赖母体产生。因此，甲状腺功能的紊乱会导致不良妊娠结局。临床型甲状腺功能亢进和减退会导致自然流产，孕前需要积极治疗。

对于甲状腺抗体阳性的复发性流产患者，有专家提出，补充甲状腺素片或静脉应用免疫球蛋白可降低自然流产率，但目前并无明确证据证明其有效性及安全性。而对于甲状腺抗体阳性的亚临床甲减的复发性流产患者，建议孕前给予处理，孕后监测甲状腺功能。

黄体功能不全的诊断依赖于基础体温的测定、黄体期的子宫内膜诊刮病理及排卵后孕酮的测定，临床上操作起来较为困难。有专家提出，对于复发性流产的患者孕期均使用孕酮支持，但是其有效性存在争议。对于黄体功能不全的患者孕前应防止小卵泡排卵，孕后建议适量黄体支持。

多囊卵巢综合征患者妊娠后约40%发生自然流产，可能与高雄激素、高黄体生成激素（LH）水平、子宫内膜容受性差、胰岛素抵抗等有关。未经治疗的糖尿病患者约50%发生自然流产。BMI≥30可能增加自然流产的风险。因此，孕前需降调雄激素水平、LH水平和血糖，改善胰岛素抵抗状态，降低过高的BMI。

高泌乳素血症的患者孕前控制泌乳素到正常水平，维持最小的溴隐亭用量，孕期维持应用溴隐亭至孕12周。2016年CochraneCollaboration系统回顾了既往研究文献，仅纳入一个小样本（352例）的随机对照研究，提示孕前及孕期应用溴隐亭可明显降低自然流产率和增加活产率。

2.4感染因素

感染因素导致的复发性流产比例不到4%，理论上的机制是：病毒、细菌等产生的毒素以及杀伤性的细胞因子诱发子宫收缩、破坏母胎界面，进而使子宫内膜、胎盘、胎儿、羊膜发生急性感染，导致自然流产、胎儿畸形、胎膜早破或胎死宫内，故母胎界面的感染是导致流产的原因。

有研究纳入了142例复发性流产患者，通过宫腔镜检查，67.6%的患者诊断慢性子宫内膜炎；通过病理学检查，42.9%的患者明确诊断，发生率较健康生育组明显升高，提示慢性子宫内膜炎是复发性流产的高危因素。2017年的欧洲指南提出，建议对复发性流产患者孕前行内膜活检术，明确是否存在慢性子宫内膜炎。

2.5遗传性易栓症

遗传性易栓症是先天性的血液凝固调节缺陷导致血栓形成的疾病，包括凝血因子Ⅴ的突变、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶缺陷、异常纤维蛋白原血症、凝血酶原G20210A基因变异等。妊娠期处于高凝状态，易诱发遗传性易栓症而发生自然流产。

易栓症的主要临床表现是血栓形成，以静脉血栓为主，是系统性血栓性疾病。遗传性易栓症与复发性流产关系并不明确，2015年的一篇Meta分析提示，凝血因子Ⅴ的突变增高复发性流产的风险，OR值1.68（95%～2.44）；另有研究提示，亚甲基四氢叶酸基因突变、蛋白C缺乏和抗凝血酶缺陷不增加复发性流产率。对于有血栓史的复发性流产患者应进行易栓症的筛查。

2.6自身免疫性疾病

如抗磷脂抗体综合征（APS）、系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征等，因自身抗体的存在，导致妊娠期免疫失衡和凝血功能失衡，进而诱发流产。

APS是一种非炎症性自身免疫性疾病，临床上以动脉、静脉血栓形成及病理妊娠（妊娠早期流产和中晚期死胎）和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体。因此，复发性流产患者需筛查APS的实验室指标，以明确是否存在该疾病。2011年我国发布的《抗磷脂抗体综合征诊断和治疗指南》的实验室诊断指标是：（1）血浆中出现狼疮抗凝物，至少发现2次，间隔至少12周。（2）用标准ELISA在血清中检测到中至高滴度的IgG/IgM类抗心磷脂抗体（ACL）（IgG型ACL＞40GPL；IgM型ACL＞40MPL；或滴度＞99的百分位数）；至少2次，间隔至少12周。（3）用标准ELISA在血清中检测到IgG/IgM型抗β2糖蛋白Ⅰ（β2-GPⅠ）抗体，至少2次，间隔至少12周（滴度＞99的百分位数）。因此，复发性流产患者满足上述实验室指标，可诊断APS。

除此之外，IgA类ACL抗体、IgA类抗β2-GPⅠ抗体、抗磷脂酰丝氨酸抗体、抗磷脂酰乙醇胺抗体、磷脂酰丝氨酸凝血酶原复合物抗体与APS密切相关，但是这些抗体并非APS特有，其他的自身免疫系统疾病也可出现阳性，因此这些抗体阳性并不能用于APS的诊断。建议APS的复发性流产患者一旦发现妊娠，应用小剂量阿司匹林联合低分子肝素，阿司匹林用至孕34周，低分子肝素用至产后6周。也有专家建议，根据患者的病史和抗磷脂抗体是否转阴决定阿司匹林和肝素的用药时间和用量，没有血栓史的患者及既往仅有早期流产史的患者可减少药物的使用时间和剂量。

2.7不良的生活习惯

吸烟、酗酒、饮用过量的咖啡、滥用药物、吸毒、肥胖、接触有害化学试剂、接触放射性物质等不良的生活习惯与复发性流产相关，复发性流产患者孕前需改变不良的生活习惯。

复发性流产患者容易产生焦虑、抑郁等负性心理问题，负性心理问题又导致自然流产的再次发生，形成恶性循环。给予复发性流产患者孕前细心呵护与精神支持，对于降低流产率有一定作用。

2.8不明原因复发性流产的孕前管理

通过上述孕前筛查，仅有一半的患者能筛查出病因，仍然有大约50%的复发性流产患者病因不明，称为不明原因复发性流产（URSA），机制尚不清楚，主要围绕在胚胎因素、母体免疫因素。

2.8.1胚胎因素

胚胎染色体异常是散发的早期自然流产最常见的原因，约占50%~60%，且随着孕母年龄的增加发生率升高。一项研究追踪了1309名夫妇染色体正常的复发性流产患者，其中458例再次流产；对234例流产物行染色体分析，染色体异常占51.3%，进一步分析提出随着流产次数的增加，流产物染色体异常的发生风险降低。建议对复发性流产的流产物行染色体检查，包括染色体G显带核型分析、单核苷酸多态性（SNP）、比较基因组杂交技术（CGH）检测等。

鉴于胚胎染色体异常发生率较高，有专家提出，对于URSA患者采用体外受精-胚胎移植联合植入前遗传学筛查（PGS），在胚胎移植前对胚胎染色体结构和数量进行检测和筛查，筛出异常胚胎以降低自然流产率，但是研究结果并不理想。有研究提示，PGS与自然妊娠者的活产率和流产率无明显差异，并且PGS组获得妊娠的平均时间是6.5个月，明显长于自然妊娠者（3个月）；也有研究着眼于成本-效益分析方面，发现PGS的花费比自然妊娠高100多倍，但将预先准备行PGS后因担心胚胎少而放弃了PGS的患者与坚持行PGS的患者临床结局进行比较，行PGS的患者流产率及流产次数明显降低，差异有统计学意义。因此，在临床上应结合患者的年龄、卵巢功能、是否存在不孕症和患者知情同意的情况下，建议对反复胚胎染色体异常的患者行PGS。

2.8.2母体免疫因素

妊娠被认为是成功的同种异体移植，胎儿免受母体免疫系统的攻击是胎儿存活的关键因素，母胎界面的免疫失衡可导致复发性流产，包括自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、Th1/Th2/Th17/Treg等免疫细胞及相关细胞因子的失衡。部分研究通过筛查NK细胞的水平及毒性、T细胞的分类及IL-2、IL-17、IL-4、IL-6等相关因子的水平，决定是否应用孕前治疗。但目前这些指标对于临床的指导意义尚不明确，且正常生育人群中这些指标的正常范围尚缺乏大样本的研究。

相关治疗均为试验性治疗，实施每一种治疗前，医生均应充分告知患者治疗的利弊。（1）免疫治疗：包括淋巴细胞免疫治疗和静脉注射免疫球蛋白。不同研究对于免疫治疗的有效性结果不同，且为血液制品，理论上有传播血源性疾病、发生自身免疫性疾疾病的可能，其安全性备受争议。（2）抗凝治疗：包括阿司匹林和肝素的应用。2014年CochraneCollaboration的系统回顾提示，无有效证据提示抗凝对URSA有效，且联合应用抗凝剂会增加出血风险。（3）有小样本的研究提出，应用TNF-α拮抗剂、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗URSA，但有效性及安全性尚不明确。

综上所述，复发性流产近年来发病率有升高的趋势，病因复杂，治疗方案有限，临床处理上非常困难。因此，呼吁临床医师应掌握复发性流产的相关知识，孕前对患者进行病因筛查和评估，提出合理建议，给予孕前管理和孕后指导以降低流产的再次发生率，并可防止孕期并发症如血栓的形成。

但需要指出的是，应避免对复发性流产的过度诊疗。因复发性流产发病机制不清，需要更多的基础研究进一步阐述；在治疗方案的临床研究方面，需要大样本随机对照研究探寻具有循证医学基础的有利治疗。

（参考文献略）

下篇完。